La première étape d'une nouvelle approche pour traiter la myopathie de Duchenne, actuellement incurable, vient d'être validée par un essai dit de phase 1. Menée par la société de biotechnologie Prosensa et le centre médical de l'université néerlandaise de Leyde, cette étude a été publiée, jeudi 27 décembre 2007, dans le
New England Journal of Medicine. Elle a été financée par l'Association française contre les myopathies (AFM), grâce au Téléthon. Les chercheurs ont "sauté" la mutation génétique responsable de cette grave maladie et provoqué la production de la protéine jusqu'alors absente chez les quatre patients participants.
Ne touchant que les garçons - les filles peuvent cependant transmettre la maladie à leurs enfants -, la dystrophie musculaire de Duchenne est une myopathie qui affecte près d'un nouveau-né sur 3 500. Elle se traduit par un affaiblissement progressif de la force des muscles squelettiques, une atteinte du muscle cardiaque et une insuffisance respiratoire. Des atteintes cérébrales sont également possibles. Elle aboutit presque inéluctablement à confiner les enfants dans un fauteuil roulant vers l'âge de 12 ans. Les progrès de la prise en charge ont permis de prolonger leur vie jusqu'à un âge pouvant aller de 25 à 35 ans.
La myopathie de Duchenne résulte d'une mutation d'un gène qui code normalement la production d'une protéine appelée dystrophine, indispensable à l'intégrité des cellules musculaires. Cette mutation empêche la synthèse de la protéine. Des altérations moins importantes aboutissent à une forme atténuée de myopathie, avec une production de dystrophine seulement tronquée. Ce constat a fait naître l'idée d'orienter la maladie vers sa forme la moins sévère.
La mutation génétique en cause affecte une portion codante de l'ADN, appelée exon. L'exon muté se retrouve dans l'ARN, support génétique de la synthèse des protéines, modelé sur l'ADN. Gert-Jan van Ommen et ses collègues de l'université de Leyde ont eu recours au "saut d'exon" : cette technique fait appel à des morceaux d'ADN synthétisés en laboratoire, les "oligonucléides antisens", qui se collent comme du ruban adhésif à l'ARN, au niveau de la mutation. L'exon défectueux est ainsi mis hors circuit.
L'essai présenté est destiné à valider la faisabilité de la thérapeutique et à s'assurer de sa bonne tolérance. Il portait sur quatre enfants de 10 à 13 ans, atteints de la myopathie de Duchenne et ne présentant aucun signe de production de dystrophine. Les chercheurs leur ont injecté par voie intramusculaire, dans la jambe, un composé synthétique antisens.Un prélèvement de cellules musculaires a été effectué 28 jours après cette injection.
Des fibres musculaires porteuses de dystrophine ont été retrouvées dans les différents prélèvements effectués, ce qui
"indique une dispersion du composé dans la zone injectée", notent les auteurs. Les niveaux de dystrophine retrouvés allaient de 3 % à 12 % de ceux de fibres musculaires normales.
"la restauration de la production de dystrophine était limitée à la zone traitée et il n'y a pas eu d'amélioration du muscle entier", précise l'article. les effets indésirables ont été négligeables.
D'autres essais sont en préparation, afin de poursuivre la validation de cette approche. Une équipe franco-italienne a récemment utilisé la technique du saut d'exon pour corriger la mutation dans des cellules souches humaines, injectées ensuite dans des souris modèles de la myopathie de duchenne (
Le Monde du 14 décembre). Les performances musculaires des souris en ont été améliorées.
Article paru dans l'édition du 02.01.08.
